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这一过程的破坏与自闭症中大脑布线和行为的改变密切相关

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唐纳利中心的研究人员发现了一种与自闭症有关的遗传网络。分子细胞杂志中描述的研究结果将有助于为这种常见的神经系统疾病开发新疗法。

作为由多伦多大学Donnelly细胞和生物分子研究中心教授Benjamin
Blencowe领导的专注于自闭症的合作研究计划的一部分,该研究的第一作者,博士后研究员Thomas
Gonatopoulos-Pournatzis发现了一个超过200个网络参与控制自闭症谱系障碍(ASD)中经常被破坏的可变剪接事件的基因。选择性剪接是一种在大脑和身体其他部位功能上使蛋白质分子(细胞的构建模块)功能多样化的过程。Blencowe的实验室此前表明,这一过程的破坏与自闭症中大脑布线和行为的改变密切相关。

我们的研究揭示了在与自闭症有遗传联系的基因中发现的非常短的编码区段的剪接机制,Blencowe说,他也是分子遗传学系的教授,并担任班伯里医学研究主席。
T.

这项新知识正在深入探讨将这种机制作为治疗应用的可能方法。

最着名的是它对社会行为的影响,自闭症被认为是由胚胎发育过程中产生的大脑接线的不幸引起的。数百个基因与自闭症有关,使其遗传基础难以解开。在Blencowe团队之前发现微型外显子在大部分自闭症患者中被破坏后,小基因片段或微外显子的可选剪接已成为自闭症分子基础中罕见的统一概念。

作为微小的蛋白质编码基因片段,微外显子影响蛋白质在神经回路形成过程中相互作用的能力。微外显子在大脑中尤其重要,它们被包含在RNA模板中,用于在剪接过程中进行蛋白质合成。剪接使得能够利用蛋白质编码区段或外显子的不同组合作为增强细胞中蛋白质变体的功能库的方式。

虽然科学家们已经很好地掌握了大约150个DNA字母长度的外显子是如何拼接的,但仍然不清楚如何在神经细胞中利用更小的微外显子

  • 仅仅3-27个DNA字母长。

微型外壳的小尺寸对拼接机械提出了挑战,多年来如何识别和拼接这些微小的外显子是一个难题,Blencowe说。

为了回答这个问题,Gonatopoulos-Pournatzis开发了一种鉴定微外设剪接基因的方法。使用强大的基因编辑工具CRISPR,并与Blencowe实验室的Mingkun
Wu和Ulrich Braunschweig以及Donnelly中心的Jason
Moffat实验室合作,Gonatopoulos-Pournatzis从培养的脑细胞中移除基因组中的20,000个基因中的每一个以找到微外设拼接需要哪些。他发现了233个基因,这些基因的多样性表明微外显子受到广泛的细胞成分网络的调节。

这个筛选的一个非常重要的优势是我们能够直接和间接捕获影响微外设剪接的基因,并了解各种分子途径如何影响这一过程,Blencowe说。

此外,Gonatopoulos-Pournatzis能够找到其他因素,这些因素与先前在Blencowe实验室中发现的一种名为nSR100
/ SRRM4的蛋白质microexon剪接的主要调节因子密切配合。他们与Sinai Health
System的Lunenfeld-Tanenbaum研究所的Anne-Claude
Gingras团队合作,他们发现了一种名为Srsf11和Rnps1的蛋白质与nSR100形成分子复合物。

了解微外设剪接的精确分子机制将有助于指导未来为自闭症和其他疾病开发潜在治疗方法的努力。例如,由于微孤子的剪接在自闭症中被破坏,研究人员可以寻找能够将其水平恢复到未受影响的个体中的水平的药物。

我们现在更好地了解微型外显子如何在大脑中被识别和拼接的机制,Gonatopoulos-Pournatzis说道,他最近赢得了Donnelly中心新成立的研究卓越奖。当你了解这种机制时,你可以使用合理的方法来开发治疗神经发育障碍的治疗方法。

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