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但约有1%的ALS患者SOD1发生突变

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布朗大学的研究人员发现了关于肌萎缩侧索硬化症(ALS)进展的新线索,这是一种令人惊讶的常见疾病,它导致控制随意肌肉的运动神经元死亡,例如那些参与行走,说话,咀嚼或呼吸的肌肉。由布朗神经科学教授安妮哈特领导的研究小组发现,死于患者的两种不同类型的运动神经元可能以不同的方式死亡

这是了解疾病并最终找到治愈方法的重要见解。他们的工作于10月8日星期一在PLOS
Genetics期刊上发表。

ALS的特征在于脊柱中运动神经元的退化,其直接控制肌肉运动。但是在一些患有ALS的人中,大脑中向这些脊髓运动神经元发出命令的神经元也会死亡。目前尚不清楚为什么两种类型的神经元在一些ALS患者中受到影响,而其他人则不然。布朗卡尼脑科学研究所的研究人员哈特说:我们的结果提出了一些ALS患者大脑中的谷氨酸能神经元死亡的可能性与脊髓神经元死亡的方式有所不同。在此之前,我们都假设两种神经元都以完全相同的方式死亡。Hart说,这可能意义重大

这是脊髓神经元未来治疗可能无法治愈所有ALS患者的第一个线索,因为它们不会帮助影响大脑中的神经元。

虽然许多ALS病例没有明确的遗传成分,但约有1%的ALS患者SOD1发生突变,SOD1是一种参与分解自然发生的自由基免受氧化应激的蛋白质。Hart的研究小组精确地和有选择地设计了C.
elegans–透明蠕虫,只要是针头 –
这样蠕虫的SOD1基因就会包含一些突变,例如那些患有ALS的人。结果可以解释为什么只有脊髓神经元受到某些人的影响,而脊柱和大脑中的神经元在其他人中死亡。需要做更多的研究,以确定蠕虫的发现是否适用于哺乳动物的大脑,并更好地理解为什么神经元在ALS患者中会退化。我们当然无法在蠕虫中证明这一点,哈特说,但它开辟了一种全新的观察ALS的方式。

特定的神经元死亡

Hart实验室开发新ALS模型的工作是一项长期努力。七年前,博士后研究员Jill
Yersak开始将不同的ALS突变设计成蠕虫。Hart说,蠕虫的神经元与人类神经元非常相似,价格较低,产生的结果比小鼠或其他哺乳动物更快。该项目由研究生Saba
Baskoylu完成。然后,布朗研究小组进行了大量测试,以了解不同患者版本的SOD1蛋白如何影响神经元功能,运动神经元死亡和蠕虫行为。

Hart的研究小组发现,4种患者基因突变导致氧化应激后的神经变性,这种神经元类似于人类脊柱中的神经元,可能是通过增加正常蛋白质不会发生的毒性蛋白质积累。然而,两个患者基因突变也导致不同类型神经元的变性

  • 类似于人脑中的神经元 –
    部分原因是突变蛋白在氧化应激过程中不再正常运作。Hart表示,其他类型的神经元在新的ALS模型中是健康的,即使在氧化应激后也是如此,这非常类似于ALS患者神经元死亡的特异性。相比之下,之前的蠕虫模型并不是非常具体
  • 几乎任何蠕虫神经元都可能被患者版本的SOD1杀死。

精确的蠕虫模型

这些早期的蠕虫模型是通过向蠕虫中添加额外的患者疾病基因拷贝而制成的,然后将高水平的患者版本的SOD1表达出来。现在,由于像CRISPR
/
Cas9这样的新基因工具,直接编辑蠕虫和其他动物的基因是经济实惠且可靠的。哈特表示,与简单地添加基因的额外拷贝相比,这使科学家能够制作更精确的模型。Hart的目标是一个更精确的疾病模型,让她的小组研究ALS中最早的事件,通过使用这些工具来改变蠕虫标准蓝图中SOD1蛋白的一个字母。蠕虫应该有正常量的蛋白质,没有额外的基因拷贝。

该团队完成了他们的目标,并发现谷氨酸能神经元 –
类似于人脑中受ALS影响的神经元 – 和胆碱能神经元 – 类似于脊髓神经元 –
在蠕虫中降解的原因各不相同。他们将对这些蠕虫模型进行更多研究。我们现在可以使用这些新的ALS模型来寻找我们可以用来阻止蠕虫中神经变性的其他蛋白质和基因,Hart说。她计划使用这些模型测试许多不同的小分子,寻找潜在的治疗药物,并寻找其他失活抑制神经变性的基因。然后,合作者,包括其他布朗实验室的合作者,可以在小鼠或人类细胞培养物中测试这些基因,希望能帮助ALS患者。ALS很复杂,你可以看出为什么每个人都需要一段时间来弄清楚发生了什么,哈特说。

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