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那是身体首要的成员机器之一

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加利福尼亚大学伯克利分校推动了低温电子显微镜的极限,科学家已经捕获了巨大分子形状变化的定格,这是人体关键的分子机器之一,因为它锁定在DNA上并加载机器以读取遗传密码。

这种被称为转录因子IID的分子对于将基因转录成RNA而言至关重要,后者将被用作制造蛋白质的蓝图。然而,由于它有许多移动部件和大尺寸,TFIID的3D结构很难被捕捉:移动部件变得模糊。

Cryo-EM是一种成像技术,其发现者获得了2017年诺贝尔化学奖,是获得这种笨重的软盘结构快照的唯一途径。高分辨率结构信息对于理解TFIID如何翻译基因组中的操作指令以及它有时会如何变得混乱至关重要。

分子运动部件的新的更详细的快照可以帮助药物设计者创造干扰分子结构变化的药物,以调整引起疾病的基因的表达。

这些结构使你有可能合理地设计干扰正常功能的小分子,因为现在我们没有单一的结构,我们有许多结构,这更强大,因为我们可以针对我们的运动现在看到,加州大学伯克利分校和细胞生物学教授,劳伦斯伯克利国家实验室的一名教师科学家伊娃诺加莱斯说。

Nogales和她的同事,最着名的加州大学伯克利分校研究生Avinash Patel和Robert
Louder本周在科学杂志的印刷出版之前在线发布了他们的研究结果。

加州大学伯克利分校和细胞学教授Robert
Tjian说:你坚持使用这种药物以及你如何使这种药物起作用在很大程度上取决于这些结构的短暂性质,而这正是我们最近才意识到的。生物学家发现了TFIID并且在他的职业生涯的大部分时间里都在研究这种分子,尽管他并不是这篇新论文的合着者。因为这些分子正在四处移动,它们的结构非常复杂,传统的药物发现永远无法揭示正在发生的事情。伊娃的结构将会改变这一点。这有可能打开药物治疗目标的范围。

冻结分子

TFIID是十几种不同蛋白质的聚集体,这些蛋白质位于启动子上 –
一个控制附近基因转录的DNA区域 –
并测试序列以确保其落在正确的位置。一旦确认,就会开始招募数十种其他蛋白质,然后开始沿基因进行棘轮攻击,使用DNA序列作为模板,创建一个称为信使RNA的互补RNA序列。然后,它从细胞核中进入细胞体内,在那里被其他分子机器转化为蛋白质。

TFIID可能是任何人都试图解决的最难的结构,因为它非常庞大而且非常灵活,Tjian说。你能看到这些非常灵活的结​​构的唯一方法是通过cryo-EM,Eva现在可以冻结所有这些不同的灵活状态并描述运动。

Cryo-EM涉及在每个可想象的方向上冷冻含有数百万份分子的液滴,并使用电子显微镜通过组合图像来确定结构以定义3D形状。因为TFIID具有许多活动部分,因为它与DNA结合并准备转录基因,所以平均所有冻结位置会产生模糊图像。

诺加莱斯比较了以前在TFIID成像方面所做的努力,包括她自己近20年的尝试,拍摄了一支足球队的场地照片以及平均所有球员的动作。结果是具有模糊的头部和四肢的通用人体躯干。

成像足球场

现在,由于Patel和Louder两年多的密集工作,它可以捕获更高分辨率的图像,类似于区分前锋的腿踢与守门员的手挡以及后卫的头球。

想象一下,你有一个22场足球运动员在球场上的形象,你将它们组合成一个单位,你称之为通用足球运动员,她说。它看起来像一幅模糊的画面

你几乎看不到它是一个人形的形状,并且有某种动作,但你不会意识到玩家之间存在差异。

改进的图片是伯克利实验室同事最初开发的更好的探测器的结果,并且稳步改进计算机算法以分析探测器收集的大量数据。这有助于Nogales及其团队定义TFIID分子的五种不同结构。

它们跨越整个结合序列:在与DNA结合之前,与启动子的初始结合,随后在双重检查这是正确的位置后结合,以及最终状态,Nogales说。

她和她的同事继续推动cryo-EM的极限,希望在其他转录蛋白落在其上以完成转录过程后确定TFIID的3D结构。

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