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几十年来科学家们已经知道,人体内的流感病毒与实验室中生长的病毒有很大不同。与培养皿中的均匀,球形,教科书式病毒相反,在人类中,它们的形状和组成不同

  • 特别是某些蛋白质的丰度 – 即使它们在遗传上非常相似。

然而,很难研究这些蛋白质在任何单个病毒上的确切数量和位置。细胞生物学中的首选方法是将荧光蛋白附着到感兴趣的区域;光线使该区域更容易成像和研究。

但是试图将荧光蛋白附着到构成流感病毒的分子上,就好像试图让第三人使用双人自行车:只是没有空间。荧光蛋白与流感蛋白的大小差不多;引入这样一个相对较大的元素会使病毒摆脱困境。

圣路易斯华盛顿大学工程与应用科学学院助理教授Michael
Vahey和加州大学伯克利分校工程生物系统工程主席兼生物工程主任Daniel A.
Fletcher的论文证明了流感蛋白可以使用不同的方法标记。该过程已经产生了信息,该信息至少暗示了具有如此多流感表型的一个优点,即在遗传上相同的流感颗粒中发现的各种形状和构型。

该论文于11月9日发表在Cell杂志上。

在什么情况下它是适应性的,怎么样?Vahey问道。这是了解这一点的第一步。但这不是一个完整的图景。

为了摆脱标签困难,Vahey采用了一种方法,通常用于标记蛋白质上的特定区域,称为位点特异性标记。他没有使用荧光蛋白,而是将5至10个氨基酸长的序列插入构成甲型流感病毒的蛋白质中。这是最常见的流感病毒,也是对人类最危险的病毒。

插入这些短序列后,他引入了酶和少量荧光染料。这些酶采用不同的染料分子并将它们连接到工程化的病毒蛋白上,使研究人员能够在不破坏它们

  • 或它们构成的病毒 – 的功能的情况下查看单个蛋白质。

研究人员特别感兴趣的是蛋白质血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。HA负责允许流感病毒附着在细胞上,NA负责将病毒与细胞分离,以便它可以继续感染其他病毒。(这是H1N1或H3N2等名称的来源;病毒表面具有不同类型的HA和NA,由特定数字或亚型引用)。

一旦我们能够标记单个病毒,我们就可以对它们进行成像,并量化它们每个颗粒中每种蛋白质的含量,以及该颗粒的大小,Vahey说。

利用特定位点标记克服了流感病毒研究中长期存在的挑战。现在他们可以采取更详细的观点,Vahey和Fletcher决定这样做,建立一个实验,可以帮助他们了解个体流感病毒中的变异是否具有适应性,帮助病毒传播感染。

研究人员研究了从细胞中释放的各种流感病毒,其中一些病毒用阻止NA作用的物质进行治疗,从细胞中释放病毒。(这就是抗病毒药物达菲的作用方式。如果病毒不能从细胞中释放出来,它就不能传播和繁殖)。

然后,他们将能够从未处理细胞分离的病毒颗粒与能够从用NA抑制剂处理的细胞分离的病毒颗粒进行比较。

联系:流感可能是物种跳跃的一种方式

你听说过禽流感和猪流感。那是因为流感是人畜共患的,它可以从一种动物转移到另一种动物。病毒的异构性可能有助于它做到这一点。

通常情况下,病毒结合的受体与鸟类和人类不相同,工程与应用科学学院助理教授Michael
Vahey表示,但流感病毒几乎像魔术贴一样与受体结合。有许多不同的钩子,你拥有的越多,剥掉它就越难。在流感的情况下,钩子是血凝素(HA)。

具有大量HA的变异动物流感病毒可能成功地附着于人体细胞,从而创造了使人类感染流感的新方法。

我们发现,较小或具有更多NA的病毒对NA抑制剂的抵抗力更强,Vahey说。他们更有可能从被Tamiflu挑战的细胞中脱离出来。然后他们可以继续感染更多的细胞。

结果表明,这两种变异 – 小于平均值,或具有更多NA –
可能对发现自己患有达菲的人的病毒有益。这是一个例子,说明各个病毒之间的多样性可能是多么有利。

另一方面,具有更多HA或更大的病毒可以更强地与细胞结合。在任何特定情况下,在该范围内的任何地方都可能是有益的,Vahey说。在达菲治疗的情况下,你正在抑制NA,使得碰巧有更多NA并且碰巧变小的病毒现在有一点腿了。

更广泛地说,Vahey说:如果你的环境随着时间的推移而迅速变化,如果你依赖于遗传适应,你可能会遇到一些麻烦,因为突变需要一定的时间才能积累。但表型多样性相对较快地产生变化。每次病毒复制时,下一代都会显示一系列变异,其中一些可能适合其发现自身的环境。

在此过程中,表型的重要性可能对新型流感疫苗的开发产生影响。通常在开发流感疫苗时,你担心病毒的遗传变化会如何降低疫苗的有效性,Vahey说。这可能是一个额外的考虑因素,病毒表型的变异可能会有所贡献。

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