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病理性tau蛋白在兴奋性神经元中聚集得更多

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大脑的一些神经细胞内,有一种tau蛋白原本起着维持细胞稳定的作用,当它们错误折叠并异常聚集,可能引起神经原纤维缠结,致使细胞受损和死亡。这种病理特征是阿兹海默病(AD)患者的重要临床标志,也和其他一些tau蛋白相关的失智症、脑外伤等有密切关系。

过去的研究观察到一种现象:在AD早期,某些脑区(比如内嗅皮层)的有些神经元似乎总是首当其冲被攻陷,另一些神经元则不会被缠结的tau蛋白堵塞,有时甚至两者相邻却命运不同。为什么会有这种差别?

近日发表在《自然》子刊《Nature
Neuroscience》上的一项研究发现了背后的原因:神经细胞内负责扫除有毒tau蛋白的分子清扫系统作用重大,当胞内的主力清洁工力有不逮时,神经元就更容易遭受AD损伤。

我们认为,脑细胞中很早就有一种内在差异让tau蛋白在有些部位更容易聚集,可能这就解释了为什么某些脑区和某些神经元在AD早期容易受tau蛋白缠结的伤害。这项研究的主要作者、现任职于俄亥俄州立大学的Hongjun
Fu博士介绍。

该研究的主要负责人之一、哥伦比亚大学的Karen
Duff教授与其同事开发了模拟AD发病进程的动物模型,这些小鼠的内嗅皮层过量表达tau蛋白。检查这些小鼠后发现,无论是率先受tau蛋白影响的内嗅皮层,还是在AD后期蔓延所至的新皮层中,病理性tau蛋白在兴奋性神经元中聚集得更多,同时相应脑区中的兴奋性神经元也比抑制性神经元丢失得更多。类似的,在AD患者死后的尸检结果显示,异常的tau蛋白聚集主要发生在受影响脑区的兴奋性神经元内。

为什么脑中这类神经元中更容易受到tau蛋白缠结的伤害?为了解开这个谜题,研究团队利用了一种新技术单核RNA测序技术,来观察细胞内的基因表达。通过比对AD患者和正常人死后的大脑组织,研究人员排查与tau蛋白聚集和清除有关的基因信号,发现在有tau蛋白聚集的神经元内,细胞内负责清除工作的一些基因效率不高。换言之,房间内垃圾蛋白堆积,可能是因为负责清扫的清洁工不卖力。

为了确认这一点,研究人员在小鼠的神经元内进行了检验。在与tau蛋白清除有关的一组基因中,研究人员找出了其中的核心基因BAG3。他们人为降低小鼠神经元内的BAG3水平,果然发现tau蛋白堆积了起来;而增强BAG3表达,神经元便得以摆脱多余的tau蛋白。

或许带来治疗AD的新希望

有关tau蛋白的研究结果总能牵动AD治疗研发者的心。迄今为止,人们一直在努力提出治疗AD的有效方法。比如,本月早些时候,美国加州大学洛杉矶分校的研究团队发现了介导tau蛋白过量表达的两个保守基因网络。前不久,礼来(Lilly)公司宣布与AC
Immune合作研发靶向tau蛋白的AD创新疗法。

如果我们可以开发什么疗法来支持细胞内阻止tau蛋白聚集的内在清除机制,那么我们或许就能够减缓、甚至预防AD在内的tau蛋白相关神经退行性疾病。
Karen Duff教授说。

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